Istituto Allergologico Italiano

Qualche fondata speranza dai nanocorpi di lama


Gli anticorpi dell’uomo e di quasi tutti gli animali (immunoglobuline IgG) hanno una struttura costituita da due catene pesanti proteiche e da due catene leggere unite tra loro, come si vede nella Fig.1. Le catene hanno una frazione detta ”costante” uguale per tutte (in grigio nella figura) e una frazione detta “variabile” (in rosa nella figura) diversa per ogni anticorpo, infatti questa frazione è costruita per adattarsi come una chiave nella serratura alle proteine contro cui è diretta, cioè virali o batteriche. In una molecola di IgG ci sono due frazioni “variabili” per cui l’anticorpo ha due punti di ancoraggio alle strutture virali o batteriche. Alcuni animali come i camelidi (alpaca, lama, cammello) e gli squali costruiscono immunoglobuline più piccole rispetto alle IgG, con solo catene pesanti che a loro volta sono più corte di quelle delle IgG e che contengono la frazione variabile, chiamata VHH. Nel sangue di questi animali si trovano, oltre alle immunoglobuline complete anche consistenti quantità di VHH libere (a dx nella Fig.1). Le VHH libere, dette anche nanocorpi, hanno un basso peso molecolare (15 kDa) e si legano molto bene all’antigene; tuttavia il legame è instabile e per questo motivo sono anticorpi deboli. Con l’aiuto della bioingegneria sono state create delle fusioni di due nanocorpi tra loro, sia mediante un legame chimico diretto, creando una struttura bivalente di 25 kDa, sia mediante il legame a frammenti di catena Fc umana, creando strutture di 50 kDa compatibili con l’uomo.

immunoglobuline IgGI nanocorpi bivalenti hanno dimostrato di essere molto stabili, di poter essere conservati a lungo, di legarsi in modo duraturo con l’antigene e, infine di avere la capacità di legarsi ad epitopi poco accessibili. Inoltre essi possono essere utilizzati anche per via inalatoria mediante aerosol nel contesto di un’infezione respiratoria. Infine per la possibilità di una lunga conservazione, i nanocorpi potrebbero essere accumulati come riserva terapeutica in previsione di epidemie.

Per queste caratteristiche che li rende “speciali” i nanocorpi dovevano per forza impattare sul COVID-19 e così è avvenuto. I ricercatori guidati da Daniel Wrapp e il dott. Jason McLellan dell'Università del Texas ad Austin, in collaborazione con un gruppo di ricerca belga e con l’NIAID USA, avevano già sviluppato nanocorpi dai lama per il trattamento della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS). Entrambe queste malattie sono causate da coronavirus parenti del SARS-CoV-2. Il team aveva immunizzato un lama con la glicoproteina S presente sulle spicule (spike) del virus, questa proteina contiene una struttura (Dominio del Legame col Recettore o DBR) che si combina col recettore cellulare. Il legame con il recettore cellulare è fondamentale per l’entrata del virus nella cellule, quindi il DRB è la struttura verso cui preparare degli anticorpi neutralizzanti. I nano-corpi che gli scienziati hanno raccolto dal sangue del lama e poi ingegnerizzato in laboratorio si sono legati alla proteina del picco e hanno impedito al virus della MERS e della SARS di entrare nelle cellule.

I ricercatori hanno pianificato in queste settimane di verificare se uno qualsiasi dei nanocorpi che avevano già sviluppato potesse anche impedire al virus SARS-CoV-2 di infettare le cellule. Uno dei 12 nanocorpi neutralizzanti i virus della SARS o della MERS ha mostrato la capacità di legarsi anche alla proteina S del virus SARS-CoV-2. Dato che il legame con l ’antigene era debole e instabile, rendendo improbabile un effetto neutralizzante, sono state create delle fusioni di due nanocorpi tra loro creando una struttura bivalente. In questo modo il legame col DRB del virus SARS-CoV-2 è diventato molto forte e tale da impedire al virus di entrare nelle cellule. Il prossimo passo sarà la sperimentazione dei nanocorpi in vivo sugli animali e poi sull’uomo.

Dal lama potrebbe quindi arrivare il primo trattamento efficace per il COVID-19.

FONTE: Wrapp et al., Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-Domain Camelid Antibodies, Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.031

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