Istituto Allergologico Italiano

Rassegna dei risultati degli studi sulla terapia del COVID-19

Ci sarà un riferimento ad ogni studio pubblicato sulle grandi riviste internazionali, indicato da un titolo corrispondente al nome del/i farmaco/i oggetto dello studio seguito dall'emoticon 👍 oppure 👎, a seconda del risultato dello studio. In particolare lo studio assolutamente dimostrativo con risultato di alta qualità dell'evidenza sarà segnalato con 👍, mentre un risultato considerato dall'autore come positivo in uno studio in aperto non randomizzato e non controllato è segnalato con (👍) perchè in attesa di conferme da studi di buona qualità dell'evidenza. Seguirà la data e il giornale di pubblicazione, il nome del primo autore, la località dove si è svolto lo studio, le caratteristiche dello studio, una sintesi dei risultati, un eventuale commento e infine la citazione bibliografica.

Plasma di convalescente 👍

Autore: Sean T. H. Liu
Sede: Mount Sinai Hospital, New York, USA
Caratteristiche dello studio: Caso controllo abbinato


L’articolo tratta della casistica più numerosa finora pubblicata sul trattamento del COVID-19 con plasma di convalescente. Riferisce, infatti i risultati ottenuti in trentanove pazienti ospedalizzati al Mount Sinai Hospital di New York con COVID-19 grave o potenzialmente letale, che hanno ricevuto trasfusioni di plasma di convalescenti. Ciascuno dei 39 pazienti era stato abbinato a un caso di controllo, cioè un paziente precedentemente ricoverato, con caratteristiche simili e non trattato col plasma. I destinatari del plasma sono stati trasfusi con plasma di convalescente con un titolo anticorpale ≥1: 320 anti-proteina S1 della spicula del virus SARS-CoV-2. Gli obbiettivi dello studio sono stati il paragone, tra i trattati e i controlli, del fabbisogno supplementare di ossigeno, entro il 14 ° giorno post-trasfusione e della sopravvivenza.

Risultati:
Risultati. Il fabbisogno supplementare di ossigeno, nei pazienti trattati con plasma di convalescente è risultato significativamente ridotto rispetto ai controlli (p = 0,028). La percentuale di sopravvivenza è risultata migliore nei trattati rispetto ai controlli ma la differenza, considerando sia i pazienti intubati che non intubati non ha raggiunto la significatività (p = 0,039). Calcolando però la percentuale di sopravvivenza solo nei pazienti non intubati si è raggiunta una riduzione significativa rispetto ai controlli (p = 0,015).

Conclusioni:
In conclusione la trasfusione di plasma di convalescente è risultata efficace nei pazienti più lievi e non intubati ma non in quelli più gravi e che avevano richiesto una ventilazione meccanica. Questo risultato potrebbe significare che il plasma di convalescente non è in grado di fornire la quantità sufficiente di anticorpi per controllare le forme più gravi della malattia. In definitiva si rafforza in noi la convinzione che la soluzione per i casi più gravi sarà la somministrazione di alte concentrazioni di anticorpi monoclonali anti recettore del virus per le cellule.

STH. Liu et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: A matched control study medRxiv 2020.05.20.20102236; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20102236


Clorochina, Idrossiclorochina con o senza macrolide 👎

Autore: Mehra M R
Sede: 671 Ospedali in 6 continenti
Caratteristiche dello studio: analisi epidemiologica multinazionale, retrospettiva, controllata


L'idrossiclorochina o la clorochina, spesso in combinazione con un macrolide di seconda generazione, sono state largamente utilizzate per il trattamento del COVID-19, nonostante l'assenza di prove convincenti della loro utilità. Questo studio si è prefissato di valutare la sicurezza e il beneficio del trattamento di questi farmaci nei malati di COVID-19. È stato usato il sistema Surgical Outcome Collaborative che ha lavorato su un database di cartelle cliniche elettroniche di 671 ospedali in 6 continenti; il sistema ha seleziona i pazienti secondo criteri di inclusione prestabiliti ed ha estratto automaticamente i dati necessari per l'analisi. Sono stati considerati 96 032 pazienti di COVID-19 accertato. I pazienti sono stati così suddivisi: 1868 trattati con sola clorochina, 3783 con clorochina + un macrolide, 3016 con sola idrossiclorochina e 6221 con idrossiclorochina + un macrolide, mentre il gruppo di controllo era costituito da 81.144 pazienti che non avevano ricevuto nessuno di questi farmaci. L’obbiettivo primario dello studio era di valutare la differenza tra i trattati con i farmaci designati e i controlli, rispetto alla percentuale di mortalità in ospedale e al verificarsi di aritmie ventricolari di nuova insorgenza.

Risultati:
I trattamenti con clorochina da sola, clorochina + un macrolide, idrossiclorochina da sola e idrossiclorochina + un macrolide si sono dimostrati tutti associati a un aumentato rischio di mortalità ospedaliera e a un aumentato rischio di aritmia ventricolare.

Conclusioni:
Pur in assenza di studi randomizzati e controllati che sanciscano definitivamente l’utilità del trattamento con cloro/idrossiclorochina con o senza macrolidi, questo studio osservazionale è utile perché fornisce una solida evidenza tratta dal “mondo reale”. Non si è trovata alcuna evidenza di un beneficio derivante dal trattamento con clorochina o con idrossiclorochina, associate o no a macrolidi nel COVID-19. Le precedenti evidenze erano basate su piccoli studi aneddotici o su studi randomizzati e controllati dai risultati inconclusivi perché condotti su pochi pazienti. Questo studio che ha valutato un numero elevatissimo di pazienti trattati con i farmaci in esame, confrontando l’efficacia e i rischi con controlli di trattati con farmaci diversi, fornisce una chiara evidenza in un “mondo reale” che questi trattamenti si associano a una maggiore mortalità e al maggior rischio di aritmie pericolose per la vita.

Mehra MR et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, Published online May 22, 2020


Remdesivir 👍

Autore: Beigel JH
Sede: 60 sedi di sperimentazione in USA, Europa e Asia
Caratteristiche dello studio: doppio cieco, randomizzato


Il Remdesivir è un farmaco attivo nei confronti dei virus RNA dipendenti, come il coronavirus. Il farmaco è in grado di inibire il virus SARS-CoV-2 in vitro ed è quindi stato considerato fin dall'inizio della pandemia come un candidato alla terapia del Covid-19. Esso è utilizzato nei malati gravi di Covid-19 ma mancava finora una valida dimostrazione sperimentale della sua efficacia.

Hanno partecipato allo studio 60 Centri di cui 45 negli USA, 8 in Danimarca, 5 in Gran Bretagna, 4 in Grecia, 3 in Germania, 2 in Corea, 2 in Messico e 1 ciascuno in Spagna e Singapore. Sono stati coinvolti 1063 malati di polmonite da Covid-19, di cui 538 assegnati a Remdesivir e 521 al placebo. I pazienti hanno ricevuto Remdesivir per via endovenosa alla dose di carico di 200 mg il primo giorno, seguita da una dose di mantenimento di 100 mg somministrata quotidianamente dal giorno 2 al 10° o fino alle dimissioni o alla morte in ospedale. Un placebo corrispondente è stato somministrato secondo lo stesso programma e nello stesso volume del farmaco attivo. L'obbiettivo primario dello studio era la riduzione del tempo di recupero del paziente, inteso come tempo necessario alla dimissione dall'ospedale o alla permanenza in ricovero solo a scopo di misura di contenimento dell'infezione.

Risultati:
i pazienti che hanno ricevuto Remdesivir hanno avuto un tempo mediano di recupero di 11 giorni, significativamente inferiore rispetto a quello di 15 giorni dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (P 0,001). La mortalità considerata al 14° giorno di trattamento era ridotta nei trattati con Remdesivir rispetto a quelli trattati con placebo ma non in misura significativa (7,1% con Remdesivir e 11,9% con placebo). Non vi era differenza per quanto riguarda gli eventi avversi gravi tra pazienti trattati con Remdesivir e placebo.

Conclusioni:
Remdesivir è stato superiore al placebo nel ridurre il tempo di recupero negli adulti ricoverati in ospedale con polmonite da Covid-19. Sebbene diversi farmaci e trattamenti siano stati utilizzati e studiati nel Covid-19, questa è la prima dimostrazione di efficacia di un farmaco nella polmonite da Covid-19.

Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New Engl J Med May 22, 2020 doi:10.1056/NEJMoa2007764


BCG 👎

Autore: Hamiel U
Sede: Israele, Tel Aviv
Caratteristiche dello studio: retrospettivo, epidemiologico


Vi sono delle differenze di incidenza dell'infezione da COVID-19 tra un paese e un altro. Si è ipotizzato che ciò possa dipendere anche dal grado di vaccinazione BCG antitubercolare nella popolazione. In Israele questa vaccinazione è stata obbligatoria fino al 1982 e in seguito è stata riservata solo alle categorie a rischio di TBC di immigrati. Si sono potuti quindi selezionare retrospettivamente due gruppi di malati di COVID-19, il primo di nati tra 1979 e il 1981, cioè di vaccinati con BCG e l’altro di nati tra il 1983 e il 1985, cioè di non vaccinati. E’ stato quindi possibile confrontare le due popolazioni in merito al tasso d’infezione (positività del tampone) e alla gravità della malattia da COVID-19.

Risultati:
Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la percentuale di risultati positivi del tampone per SARS-CoV-2 tra i 361 vaccinati con BCG (11,7%) e i 299 non vaccinati (10,4%) considerati nello studio e per il tasso di positività per 100000 abitanti, che era di 121 nei vaccinati e di 100 nei non vaccinati. Vi è stato 1 caso di malattia grave (con ventilazione meccanica o ricoverato in terapia intensiva) in ciascun gruppo e non sono stati riportati decessi. In conclusione, questo studio non sostiene l’ipotesi che la vaccinazione con BCG nell'infanzia abbia un effetto protettivo contro il COVID-19 in età adulta.

Hamiel U. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. Published online May 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8189


Idrossiclorochina e Azitromicina 👎

Autore: Rosenberg ES
Sede: USA, New York
Caratteristiche dello studio: osservazionale, retrospettivo con randomizzazione


È uno studio di coorte, retrospettivo e multicentrico su 1438 pazienti ricoverati in 25 ospedali dell’area metropolitana di New York per COVID-19, confermato dalla positività del tampone. La scelta dei pazienti è avvenuta a random dalle cartelle elettroniche di tutti i pazienti ricoverati per almeno 24 ore tra il 15 e il 28 marzo 2020. Sono stati confrontati tra loro i dati di quattro gruppi di pazienti: il primo era costituito da trattati con idrossiclorochina + azitromicina, il secondo dalla sola idrossiclorochina, il terzo dalla sola azitromicina mentre il quarto non aveva ricevuto nessuno dei due farmaci.

Risultati:
La prevalenza di morte nei pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina è stata del 25%, con idrossiclorochina da sola del 19,9%, con azitromicina da sola del 10,0%, e con nessuno dei due farmaci del 12,7%. L'analisi statistica ha concluso che non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di mortalità rispetto ai quattro trattamenti.
L'arresto cardiaco è stato invece significativamente più frequente nei pazienti che avevano ricevuto idrossiclorochina + azitromicina rispetto a quelli trattati con sola idrossiclorochina o sola azitromicina o nessuno dei due farmaci.

Rosenberg ES et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630


Lopinavir/Ritonavir 👎

Autore: Cao B.
Sede: Cina, Wuhan
Caratteristiche dello studio: in aperto, randomizzato e controllato


Lopinar/Ritovinar è un anti retrovirale usato nella terapia dell'HIV che è stato autorizzato dall'AIFA per il trattamento del COVID-19. Mancano però studi clinici sulla sua efficacia nel trattamento in malati gravi di COVID-19. Questo studio clinico, controllato e randomizzato ha provato l’efficacia del trattamento con Lopinavir-Ritonavir in 199 pazienti adulti, ospedalizzati per infezione da SARS-CoV-2 con malattia respiratoria COVID-19 e ipossiemia. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Lopinavir-Ritonavir (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni, oltre alle cure standard o alle sole cure standard. L'obbiettivo primario era il tempo necessario al miglioramento clinico, prestabilito come il tempo intercorrente dall’inizio della somministrazione del farmaco al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette sintomi o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.

Risultati:
99 pazienti sono stati assegnati al gruppo Lopinavir-Ritonavir e 100 al gruppo di cure standard. Il tempo di miglioramento clinico non è risultato differente statisticamente nei due gruppi di pazienti, trattati o no con Lopinavir-Ritonavir. Non vi sono state differenze anche riguardo alla mortalità a 28 giorni e alla positività del tampone. Il trattamento con Lopinavir-Ritonavir è stato interrotto precocemente in 13 pazienti (13,8%) a causa di effetti collaterali.

Conclusioni:
Nei pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 grave, non è stato osservato alcun beneficio con il trattamento con Lopinavir-Ritonavir in aggiunta alle cure standard.

Cao B. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 N Engl J Med 2020; 382:1787-1799


Tocilizumab (anti IL6) (👍)

Autore: Toniati P
Sede: Italia, Brescia
Caratteristiche dello studio: prospettico, in aperto, non controllato

Lo studio ha valutato l'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di Tocilizumab (un anticorpo monoclonale anti IL 6) tra il 9 e il 20 marzo 2020 in 100 pazienti consecutivi ricoverati all'Ospedale Universitario Spedali Civili di Brescia (Italia) con polmonite da COVID-19 confermata e ARDS che richiedeva supporto ventilatorio. Tolicizumb è stato somministrato alla dose di 8 mg / kg in due infusioni endovenose consecutive a distanza di 12 ore. L'output stabilito era un miglioramento dell'ARDS, valutato mediante il punteggio di gravità respiratoria COVID di Brescia 24-72 ore e 10 giorni dopo la somministrazione di Tocilizumab. 43 pazienti erano in unità di terapia intensiva (UTI) e 57 nel reparto generale. Di questi 57 pazienti, 37 (65%) hanno migliorato e sospeso la ventilazione non invasiva (NIV), 7 (12%) pazienti sono rimasti stabili nella NIV e 13 (23%) sono peggiorati (10 morti, 3 ammessi in terapia intensiva). Dei 43 pazienti trattati in UTI, 32 (74%) sono migliorati (17 di loro sono stati rimossi dal ventilatore e sono stati riammessi in reparto), 1 (2%) è rimasto stabile e 10 (24%) sono deceduti. Complessivamente a 10 giorni, la condizione respiratoria era migliorata o stabilizzata in 77 (77%) pazienti, di cui 61 hanno mostrato una risoluzione significativa delle opacità bilaterali diffuse alla radiografia del torace e 15 sono stati dimessi dall'ospedale. Le condizioni respiratorie sono peggiorate in 23 (23%) pazienti, di cui 20 (20%) sono deceduti. Gli autori concludono che la risposta a Tolicizumab è stata rapida e associata a un significativo miglioramento clinico.

Commento:
Trattandosi di uno studio non controllato in pazienti sottoposti a terapie concomitanti, il risultato va accettato con la dovuta prudenza in attesa di conferme da studi RCT.

Toniati P, Piva S, Cattalini M, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy [published online ahead of print, 2020 May 3]. Autoimmun Rev. 2020;102568. doi:10.1016/j.autrev.2020.102568


Tocilizumab (anti IL6) (👍)

Autore: Xu X
Sede: Cina, Shangai
Caratteristiche dello studio: osservazionale, retrospettivo

Il riscontro nei casi gravi di COVID-19 di alti valori nel sangue di IL-6 e di altre citochine pro-infiammatorie avvalora l'ipotesi che un'eccessiva risposta infiammatoria, la cosiddetta “tempesta di citochine” possa essere un'importante causa di aggravamento dell'infezione da COVID-19. Per questo motivo in alcuni ospedali i casi gravi di COVID-19 sono trattati empiricamente col farmaco biologico Tolicizumab a base di anticorpi monoclonali anti IL6, terapia registrata per la cura dell’artrite reumatoide.
Questo studio, retrospettivo e non controllato, riguarda i risultati del trattamento con tocilizumab di 21 pazienti con grave COVID-19. Tutti i pazienti avevano una polmonite interstiziale ed erano in ossigenoterapia supplementare (2 di loro in ventilazione meccanica).

Risultati:
Entro 24 ore dall'inizio della terapia con Tocilizumab, tutti i pazienti si sono sfebbrati e hanno avuto un netto miglioramento della saturazione di ossigeno, i pazienti ventilati sono usciti tutti, in tempi diversi, dalla ventilazione meccanica; tutti hanno avuto miglioramento degli esami di laboratorio (Prot C, leucociti, dosaggio di IL6 e di altre citochine proinfiammatorie) e delle alterazioni radiografiche, risoltesi completamente in 19. Tutti i pazienti in seguito sono stati dimessi vivi. In conclusione, tocilizumab è risultato efficace nel migliorare i sintomi clinici e arrestare il deterioramento dei pazienti con COVID-19 gravi.

Commento:
Questi risultati, sebbene siano molto positivi vanno accolti con prudenza, trattandosi di uno studio in aperto e non controllato. Attendiamo quindi i risultati di diversi studi randomizzati e controllati, attualmente in corso per stabilire con ragionevole certezza se tocilizumab è una terapia efficace per il COVID-19 grave.

Xu X et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Apr 29. pii: 202005615. doi: 10.1073/pnas.2005615117. [Epub ahead of print]