Istituto Allergologico Italiano

Perché si verificano reazioni anafilattiche al vaccino mRNA anti-COVID?


Le reazioni anafilattiche ai vaccini sono estremamente rare, pari cioè a circa una per 1 milione di somministrazioni. Ciononostante, secondo il CDC (Centro di Controllo delle Malattie USA), a tutto il 19 dicembre, negli Stati Uniti si erano verificati sei casi di anafilassi tra 272.001 persone che avevano ricevuto il vaccino COVID-19 Pfizer BioNTech. Cioè l’incidenza di reazioni anafilattiche a questo vaccino è stata 22 volte maggiore rispetto a quella ad altri vaccini, pari cioè a una reazione anafilattica ogni 45.000 soggetti vaccinati. Si tratta quindi di un problema reale che emerge prima ancora che l’Europa si appresti a una vaccinazione di massa anti COVID e che riguarda l’unico vaccino per ora approvato dall’EMA, appunto quello della Pfizer-BioNTech. Nel frattempo negli Stati Uniti è stato autorizzato per l'uso di emergenza, venerdì scorso, un vaccino simile, sempre a mRNA, sviluppato da Moderna.

Il problema è talmente serio che il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) degli Stati Uniti la settimana scorsa ha convocato diversi incontri per discutere le reazioni allergiche con i rappresentanti di Pfizer e Moderna, scienziati e medici indipendenti e la Food and Drug Administration (FDA). L’opinione più comune tra gli scienziati è stata che queste reazioni possano essere attribuite a un’ipersensibilità al polietilenglicole o PEG, un composto presente nelle nanoparticelle lipidiche in cui è veicolato l'RNA messaggero (mRNA). Entrambe i vaccini, Pfizer BioNTech e Moderna, contengono mRNA avvolto in nanoparticelle lipidiche (LNP) che aiutano a trasportarlo nelle cellule umane ma che nel contempo rafforzano la risposta immunitaria. Gli LNP sono 'PEGilati', cioè attaccati chimicamente a molecole di PEG che coprono l'esterno delle particelle e ne aumentano la stabilità e la durata (vedi Fig.1).
Il PEG non era stato mai stato usato finora in un vaccino, tuttavia i PEG sono ampiamente utilizzati anche in prodotti di uso quotidiano quali dentifrici, shampoo, prodotti addensanti, solventi, ammorbidenti e trasportatori di umidità e sono stati usati come lassativi per decenni. Molti farmaci e cosmetici contengono composti PEGilati, alcuni dei quali hanno occasionalmente scatenato gravi reazioni anafilattiche. Secondo uno studio del 2016, il 72% delle persone ha anticorpi contro i PEG, presumibilmente a causa dell'esposizione a cosmetici e prodotti farmaceutici. Sono inoltre note da tempo delle reazioni immunologiche legate alla somministrazione endovenosa di un chemioterapico antitumorale veicolato da liposomi, la doxorubicina, e sono state attribuite a una reazione immunologica nei confronti del PEG. Queste reazioni definite CARPA (Complement Activation Related Pseudo Allergy) non sono IgE mediate, come le reazioni allergiche, ma sarebbero provocate da anticorpi di classe IgG e IgM, che attiverebbero il complemento con la produzione di anafilatossine, proteine che stimolano la liberazione di mediatori dell’anafilassi dai mastociti.

Manca però ancora un’evidenza definitiva che il CARPA sia l’unico meccanismo con cui i prodotti PEGilati possono indurre reazioni anafilattiche. Ad esempio, alla riunione NIAID, diversi partecipanti hanno sottolineato che recentemente sono stati trovati anticorpi IgE contro il PEG in soggetti che avevano avuto reazioni a farmaci PEGilati, suggerendo che le IgE potrebbero essere coinvolte, piuttosto che le IgG e IgM. Infatti, uno studio del 2019, pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology, descrive 53 nuovi casi di anafilassi al PEG 3350 stabilendo che alcuni di questi casi avevano un’ ipersensibilità immediata al PEG. Quest’ultima può essere accertata con semplici test per le allergie, come il Prick Test, l’intradermoreazione e il dosaggio delle IgE specifiche.

Liposomes: Conventional liposomes are made of phospholipidsAlcuni scienziati presenti alle riunioni dell’NIAID hanno espresso però il loro scetticismo circa la responsabilità della PEGilazione come causa delle reazioni anafilattiche verificatesi dopo la vaccinazione con il vaccino anti COVID Pfizer BioNTech. Va anche precisato che i ricercatori sia di Moderna che di BioNTech avevano previsto la possibilità che la PEGilazione potesse provocare delle reazioni anafilattiche al vaccino ma alla fine avevano concluso che, data la bassa quantità di lipidi e la somministrazione intramuscolare, il rischio fosse trascurabile.
La principale conclusione delle riunioni dell’NIAID è stata che sarà indispensabile mantenere sotto controllo i vaccinati per 30 minuti dopo la vaccinazione in modo da fornire un immediato trattamento delle eventuali reazioni anafilattiche ma contemporaneamente poter prelevare immediatamente campioni di sangue per studiare con precisione le caratteristiche della reazione e i mediatori coinvolti. In questo modo si potrà da un lato evitare lo svilupparsi di reazioni anafilattiche gravi e dall’altro interpretare correttamente i meccanismi in gioco al fine di predisporre le corrette misure preventive.

Fonti: Suspicions grow that nanoparticles in Pfizer’s COVID-19 vaccine trigger rare allergic reactions Stone CA Jr, Liu Y, Relling MV, et al. Immediate Hypersensitivity to Polyethylene Glycols and Polysorbates: More Common Than We Have Recognized. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1533-1540.e8.