FONTE: Clowry J e coll. Next-generation anti–Staphylococcus aureus vaccines: A potential new therapeutic option for atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol , 2019; 143: 78–81
Questo articolo mette in evidenza due problematiche generalmente poco considerate: una è il ruolo della colonizzazione da Stafilococco aureo nello sviluppo e nelle riacutizzazioni della Dermatite Atopica (DA), l’altra è la necessità di trovare nuove strategie terapeutiche nei confronti di questo germe, data grande resistenza dello Stafilococco nei confronti delle difese immunitarie del nostro organismo. Alterazione della barriera cutanea nella DA.
La DA è una malattia complessa sostenuta da un difetto congenito dell’integrità della “Barriera dello strato corneo”. La pelle integra infatti funziona come una membrana semipermeabile capace di proteggere il nostro organismo da elementi nocivi dell’ambiente esterno (batteri, virus, allergeni, irritanti, tossici) e di mantenere l’idratazione fisiologica della pelle. La barriera è formata da molte componenti: le cellule dello strato più esterno (o strato corneo), le giunzioni tra queste cellule, capaci di filtrare selettivamente acqua e minerali, fattori antiinfiammatori, anti batterici e antivirali, fattori di umidificazione naturali, un pH lievemente acido, sfavorevole quindi alla crescita batterica.
Alla base del difetto della barriera cutanea della DA vi sono diverse alterazioni genetiche. Quella più nota è la perdita della funzione della filaggrina, una proteina di aggregazione dei filamenti della matrice che circonda le cellule dello strato corneo (corneociti) ancorandoli saldamente l’uno all’altro. Senza filaggrina l’integrità e la coesione dei corneociti viene meno permettendo la penetrazione attraverso la cute di agenti esterni. Inoltre dalla degradazione della filaggrina originano alcune sostanze che compongono il cosiddetto Fattore Naturale di Idratazione (o NMF) che ha la funzione di trattenere le molecole d’acqua nell’epidermide. La mancanza di filaggrina comporta quindi una disidratazione dello strato corneo. Dato che l’NMF ha anche la funzione di mantenere il pH della pelle lievemente acido, la sua assenza comporta un’alcalinizzazione dell’epidermide che favorisce la colonizzazione batterica, in particolare dello Staphilococcus aureus.
Va precisato tuttavia che la sola alterazione della filaggrina non spiega completamente la patologia della DA a cui concorrono altri fattori, primo fra tutti la predisposizione alla risposta immunitaria Th2 che nelle condizioni di esposizione agli allergeni per il difetto della barriera cutanea comporterà la tipica polisensibilizzazione allergica della malattia. Associazione dello Staphilococcus aureus con la DA
Nel 70% delle lesioni cutanee dei pazienti con DA si trova lo Staphilococcus aureus , rispetto al 39% della pelle sana. Il tasso di prevalenza aumenta con la gravità della malattia e nelle riacutizzazioni. La colonizzazione in queste circostanze è dovuta quasi sempre ad un ceppo di St. aureo particolarmente aggressivo (CC1).
Conseguentemente alle alterazioni della Barriera dello strato corneo della DA si verifica una modifica della composizione della normale flora batterica saprofitica della pelle che, tra l’altro secerne diverse sostanze battericide che impediscono allo St. aureus di colonizzare. La riduzione della normale flora saprofitica favorisce in definitiva la colonizzazione cutanea da parte dello St. aureus. Un trattamento efficace della DA consente la ricostituzione della normale flora microbica saprofitica e di allontanare gli stafilococchi (e altri batteri).
Lo St. aureus colonizza molto efficacemente la pelle nella DA: i batteri aderiscono principalmente allo strato corneo, in particolare ai corneociti . L’adesione è facilitata probabilmente dalla morfologia dei corneociti gravemente alterata nella DA.
La colonizzazione dello S. aureus è un importante fattore aggravante della malattia, dato che il germe produce una pletora di fattori tossici capaci di provocare infiammazione, alterare la risposta immunitaria, favorire l’instaurarsi di allergie e di ulteriori infezioni cutanee.
I fattori tossici stafilococcici più importanti sono.
L'enterotossina stafilococcica che stimola direttamente i linfociti T preposti alle risposte allergiche inducendoli a produrre, in assenza di un allergene forti quantità di citochine dei T che provocano tossicità;
La d-tossina stafilococcica che può causare direttamente la degranulazione dei mastociti, liberando istamina e altri mediatori delle reazioni allergiche;
La proteina A secreta dagli stafilococchi che provoca infiammazione;
Diverse proteasi dello St. aureus che aggravano ulteriormente il difetto della barriera cutanea.
Trattamento della DA
L'obbiettivo del trattamento è ridurre l'infiammazione e il prurito e riportare l'aspetto e la funzionalità della pelle alla normalità. I trattamenti convenzionali comprendono le creme idratanti e antinfiammatorie locali a base di corticosteroidi e inibitori della calcineurina. Va notato che questi ultimi hanno un effetto antibtterico e parte della loro efficacia potrebbe essere legato ad esso.
Recentemente sono stati sviluppati o sono in fase di approntamento trattamenti mirati alla inibizione dei fattori dell’infiammazione. Essi consistono in anticorpi monoclonali che neutralizzano le IgE o bloccano specifiche interleuchine o loro recettori. Il più avanzato è il dupilumab che inibisce la funzione dei recettori di IL-4 e di IL-13, approvato per l’uso clinico in Italia.
Più specificamente però non disponiamo tuttora di una prevenzione / terapia antistafilococcica ottimale. I bagni di amuchina sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento della DA per decenni, ma l’evidenza della loro reale efficacia è per ora molto limitata. Gli antibiotici topici e sistemici sono impiegati nei tentativi di ridurre il carico di St. aureus nella pelle della DA. In generale però il loro uso non è sostenuto da studi che dimostrino la loro efficacia. Uno dei pochi studi ha confrontato l’efficacia clinica dell’acido fusidico topico con la flucloxacina sistemica e l’eritromicina sistemica nei bambini con eczema colonizzato da St. aureus con risultati assolutamente negativi. In attesa di conferme sull’evidenza dell’uso di antibiotici topici e sistemici non sembra indicato utilizzare questi farmaci come trattamento anti-Streptococcico nella DA.
In definitiva abbiamo armi insufficienti per combattere la colonizzazione cutanea dello St. aureus nella DA. Una soluzione potrebbe essere uno specifico vaccino antistafilococcico. Nuove strategie contro lo Staphilococcus aureus
Un vaccino contro St. aureus da usare nei pazienti con DA potrebbe potenzialmente ridurre l'incidenza e prevenire o attenuare i sintomi della malattia. Un vaccino mirato potrebbe sostituire inoltre l’uso degli antibiotici che, come si è visto sono quasi sempre inefficaci contro la colonizzazione cutanea da St. aureus e inoltre sopprimono la flora batterica saprofita cutanea che svolge attività antimicrobica antinfiammatoria selettiva contro lo S aureus . Tuttavia uno dei principali problemi nell’approntare un vaccino efficace verso lo S. aureus è che esso ha sviluppato meccanismi sofisticati per neutralizzare le difese immunitarie dell’organismo colonizzato. Infatti è dimostrato che alti livelli di anticorpi circolanti contro lo St. aureus non sono in grado di influire sull’andamento dell’infezione stafilococcica. E’ quindi evidente che un vaccino tradizionale sarà poco efficace per questo germe. Occorre realizzare una nuova generazione di vaccini in grado di contrastare le strategie del batterio verso l’immunità antibatterica.
Lo St. aureus infatti dispone di strategie di difesa nei confronti sia dell’immunità umorale (che agisce tramite anticorpi circolanti sintetizzati da cellule derivate dai linfociti B / plasmacellule) sia dell’immunità cellulare (che opera tramite i linfociti T).
Ad esempio, per interferire con le risposte immunitarie anticorpali lo St. aureus usa la proteina stafilococcica A, molecola che si lega alle immunoglobuline attivando in modo vistoso i linfociti B che proliferano e si espandono. Questo fenomeno coinvolge il 30% dei linfociti B, con interferenza verso i pochi linfociti B impegnati a costruire anticorpi verso lo St. aureus.
Però è l’immunità cellulare, cioè dei linfociti T (T γδ epidermici produttori di IL-17) che ha il ruolo chiave nella protezione contro l'infezione cutanea di St. aureus. Il germe agisce inserendosi in diversi meccanismi attraverso cui l’immunità T dell’ospite si basa, alterandone il funzionamento. Alcuni proocessi utilizzati dal germe ai fini di compromettere le difese T sono: l’espansione delle cellule T regolatorie che agiscono sopprimendo la risposta T, la depressione dell’attività delle cellule dentritiche (che iniziano la risposta dei linfociti T), l’attivazione di una popolazione di granulociti soppressivi nei confronti dei linfociti T.
Qualche incoraggiante risultato sperimentale è già stato raggiunto con un vaccino diretto verso la proteina A stafilococcica che ha portato alla remissione della DA sperimentale.
Fonti aggiuntive: Goldmann O, Medina E. Staphylococcus aureus strategies to evade the host acquired immune response. Intern J Med Microbiology 2018; 308: 625-630
Levin J e coll. Atopic Dermatitis and the stratum Coirneum: Part1: The role of Filaggrin in the Stratum Corneum Barrier and Atopic Skin. J Clin Aesthet Dermatol 2013; 6:16 – 22
Geoghegan JA e coll. Staphylococcus aureus and Atopic Dermatitis: A Complex and Evolving Relationship. Trends in Microbiol. 2018:26: 484 - 497
