Ci sarà un riferimento ad ogni studio pubblicato sulle grandi riviste internazionali, indicato da un titolo corrispondente al nome del/i farmaco/i oggetto dello studio seguito dall'emoticon 👍 oppure 👎, a seconda del risultato dello studio. In particolare lo studio assolutamente dimostrativo con risultato di alta qualità dell'evidenza sarà segnalato con 👍, mentre un risultato considerato dall'autore come positivo in uno studio in aperto non randomizzato e non controllato è segnalato con (👍) perchè in attesa di conferme da studi di buona qualità dell'evidenza. Seguirà la data e il giornale di pubblicazione, il nome del primo autore, la località dove si è svolto lo studio, le caratteristiche dello studio, una sintesi dei risultati, un eventuale commento e infine la citazione bibliografica.
Il 14 settembre 2020 Ely Lilly ha annunciato i dati iniziali emergenti dallo studio clinico ACTT-2 di fase 3, sponsorizzato dal NIH, che ha provato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione di 4 mg di baricitinib più remdesivir in più di 1.000 pazienti ospedalizzati con COVID 19. Baricitinib, è un inibitore di JAK1 / JAK2 commercializzato come OLUMIANT®, è approvato in più di 70 paesi come trattamento per adulti con Artrite Reumatoide moderata/grave.
Baricitinib in combinazione con remdesivir ha soddisfatto l'obbiettivo primario cioè la riduzione del tempo di recupero. Infatti, si è osservata una riduzione di circa un giorno nel tempo di recupero mediano per la popolazione complessiva di pazienti trattati con baricitinib in combinazione con remdesivir rispetto a quelli trattati con solo remdesivir. Questo risultato era statisticamente significativo. Con il termine di “recupero” si intendeva che il partecipante stesse sufficientemente bene per essere dimesso dall'ospedale, cioè che non aveva più bisogno di ossigeno supplementare o di cure mediche in corso di ospedalizzazione o era stato dimesso. Sono in corso ulteriori analisi per comprendere altri dati sugli esiti clinici, inclusi i dati sulla mortalità e sulla sicurezza. NIH dovrebbe pubblicare tutti i dettagli dello studio in una rivista peer-reviewed.
I ricercatori della Washington University di St Louis in Missouri hanno scoperto che un farmaco utilizzato da molti anni come antidepressivo potrebbe prevenire l’aggravamento del COVID-19. Come è noto la malattia inizia in forma lieve e in alcuni individui, dopo 7-10 giorni, si aggrava per compromissione del sistema immunitario. Era già stato scoperto, in studi sperimentali, che la fluvoxamina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e agonista del recettore σ-1, poteva prevenire la tempesta citochinina che si verifica nello shock settico. Il recettore σ-1, infatti regola la produzione di citochine, e il farmaco stimolando R σ-1 può regolare l’eccessiva produzione di questi fattori.
Lo studio preliminare randomizzato, controllato in doppio cieco, appena comunicato su JAMA, è stato condotto su 152 pazienti non ospedalizzati adulti con COVID-19 sintomatico trattati con fluvoxamina, rispetto al placebo, con l’obbiettivo di valutare la probabilità di deterioramento clinico nell'arco di 15 giorni nei due bracci. 80 partecipanti hanno ricevuto 100 mg di fluvoxamina e 72 un placebo, 3 volte al giorno per 15 giorni. Il deterioramento clinico si è verificato in 0 su 80 pazienti nel gruppo fluvoxamina e in 6 su 72 pazienti nel gruppo placebo, cioè con una differenza altamente significativa (P = 0,009). Il gruppo fluvoxamina ha avuto 1 evento avverso grave e 11 eventi avversi lievi, mentre il gruppo placebo ha avuto 6 eventi avversi gravi e 12 eventi avversi lievi.
Si tratta di uno studio preliminare di dimensioni modeste ma i risultati a favore della fluvoxamina sono stati molto evidenti e meritano di essere controllati al più presto con uno studio randomizzato e controllato di più ampie dimensioni.
Fonte: Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial JAMA. Published online November 12, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.22760
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con sindrome respiratoria acuta grave in corso d’infezione confermata da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), e febbre (temperatura corporea 38 ° C), infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare per mantenere una saturazione di ossigeno superiore al 92%. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2: 1 per ricevere le cure standard più una singola dose di tocilizumab (8 mg per chilogrammo di peso corporeo) o placebo. L’obbiettivo primario era (evitare) l'intubazione o la morte. Altri obbiettivi secondari di efficacia erano il peggioramento clinico e l'interruzione dell'ossigeno supplementare tra i pazienti che lo avevano ricevuto al basale, entrambi valutati nelle analisi del tempo all'evento.
Il risultato dello studio ha mostrato che Tocilizumab non è risultato efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati moderatamente malati con Covid-19.
Fonte: Stone GH, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. NEJM, October 21, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836
Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato il 28 ottobre u.s. che REGN-COV2, il suo cocktail di anticorpi monoclonali anti SARS-CoV-2, ha dimostrato risultati positivi in uno studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco contro placebo, di Fase 2/3, in pazienti con COVID-19 non ospedalizzati. Lo studio dimostra in modo definitivo che il trattamento ha raggiunto gli obiettivi chiave che erano stati programmati. REGN-COV2 ha infatti ridotto significativamente, in pazienti curati a domicilio, la carica virale e la necessità di prestazioni mediche, correlate al COVID-19, quali ricoveri, pronto soccorso, visite mediche urgenti e/o interventi di telemedicina.
I risultati virologici sono stati ottenuti su 524 pazienti, con uno studio prospettico, e hanno confermato una precedente analisi su 275 pazienti. Nei pazienti che avevano avuto riscontro del virus al prelievo basale, la carica virale giornaliera media nei primi 7 giorni di trattamento con REGN-COV2 è stata significativamente minore rispetto a quelli trattati con placebo (p=0,0003).
I risultati clinici sono stati ottenuti in una popolazione complessiva di 799 pazienti. Il trattamento con REGN-COV2 ha ridotto del 57% la necessità di prestazioni mediche correlate a COVID-19, fino al giorno 29, con una differenza significativa rispetto al placebo (p=0,024). Se si considerano i pazienti con uno o più fattori di rischio (cioè i soggetti di età superiore a 50 anni; con indice di massa corporea maggiore di 30; con malattie cardiovascolari, metaboliche, polmonari, epatiche o renali; o immuno-compromessi), la differenza della necessità di prestazioni mediche tra il trattamento con REGN-COV2 e il placebo diventa altamente positiva (p=0,0065).
Regeneron ha condiviso questi risultati con la Food and Drug Administration a cui ha fatto la richiesta di autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per il farmaco.
Fonte: Regeneron.com
Questo studio, eseguito nell'Ospedale Universitario di Ann Arbor (Michigan), ha valutato l'efficacia e la sicurezza di un anticorpo monoclonale umanizzato rivolto al recettore della IL-6 (Tocilizumab) in una coorte di pazienti con COVID-19 grave e in ventilazione meccanica. L'obbiettivo primario era la probabilità di sopravvivenza post-intubazione, mentre uno degli obbiettivi secondari era la valutazione delle sovrainfezioni nei pazienti trattai con anti-IL6 rispetto ai non trattati.
Sono stati ammessi allo studio 154 pazienti, di cui 78 hanno ricevuto Tocilizumab e 76 no. I pazienti sono stati mantenuti in osservazione clinica in media per 47 giorni (intervallo 28-67). I pazienti trattati con Tocilizumab hanno presentato una riduzione del 45% del rischio di morte e un miglioramento dello stato di malattia rispetto ai non trattati con Tocilizumab. I pazienti trattati con Tocilizumab hanno però presentato una maggiore percentuale di sovrainfezioni batteriche polmonari rispetto ai non trattati (54% vs. 26%; p 0,001). Tuttavia, i pazienti trattati con tocilizumab che presentavano delle sovrainfezioni polmonari non hanno dimostrato alcuna differenza del tasso di mortalità a 28 giorni, rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab senza superinfezioni [22% vs. 15 %; p = 0,42]. Lo Staphylococcus aureus era l'agente responsabile di circa il 50% delle polmoniti da sovra-infezione batterica.
In conclusione, nella coorte studiata di pazienti di COVID-19, ventilati meccanicamente, tocilizumab è stato associato a una mortalità più bassa nonostante che nei trattati si fosse verificata una maggior frequenza di sovrainfezioni batteriche polmonari.
Fonte: Somers EC et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 Clinical Infectious Diseases, ciaa954, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954
2 luglio 2020 - Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals, Inc. hanno annunciato la chiusura di uno studio di fase 3, condotto negli Stati Uniti sul farmaco anti recettore dell’IL6, Kevzara® (sarilumab), somministrato in pazienti di COVID-19 in ventilazione meccanica. Lo studio è stato sospeso per non aver raggiunto una differenza significativa per quanto riguarda gli endpoint fissati.
Il gruppo di analisi di una prima coorte di pazienti, , comprendeva 194 pazienti, gravemente malati di COVID-19 in ventilazione meccanica al momento dell'arruolamento, che hanno ricevuto Kevzara alla dose di 400 mg, oltre alla terapia di supporto che erano confrontati con pazienti che ricevevano solo la terapia di supporto. L'endpoint primario valutava la percentuale di pazienti che avevano raggiunto almeno 1 punto di variazione rispetto al basale su una scala di 7 punti, che consisteva in 1) decesso; 2) ricovero in ospedale che richiede ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione da membrana extracorporea (ECMO); 3) ricovero in ospedale che richiede dispositivi di ventilazione non invasivi o ossigeno ad alto flusso; 4) ricovero in ospedale che richiedeva ossigeno supplementare; 5) ricoverato in ospedale che non richiedeva ossigeno supplementare - che richiede cure mediche in corso (correlate a COVID-19 o altro); 6) ricovero in ospedale che non richiede ossigeno supplementare e non richiede più cure mediche in corso; 7) dimesso dall'ospedale.
Sulla base dei risultati del primo studio , è stato interrotto anche lo studio in una seconda coorte di pazienti che hanno ricevuto una dose più elevata di Kevzara (800 mg).
Nel gruppo di analisi primario, gli eventi avversi si sono verificati nell'80% dei pazienti con Kevzara e nel 77% dei pazienti con placebo. Eventi avversi gravi che si sono verificati in almeno il 3% dei pazienti e più frequentemente tra i pazienti con Kevzara sono stati la sindrome da disfunzione multiorgano (6% Kevzara, 5% placebo) e ipotensione (4% Kevzara, 3% placebo).
È ancora in corso un terzo studio separato condotto da Sanofi al di fuori degli Stati Uniti in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave e critico, utilizzando un regime di dosaggio diverso. Le società prevedono di comunicare i risultati nel terzo trimestre 2020.
Il 29 giugno 2020 è terminato il terzo grande studio Randomizzato e controllato di “Recovery” sulla efficacia dei trattamenti del COVID-19. Lo studio, iniziato nel marzo 2020, riguardava l’efficacia della combinazione Lopinavir-Ritonavir (un trattamento antivirale comunemente usato per trattare l'HIV) e prevedeva l’arruolamento di 11.800 pazienti in 176 ospedali del Regno Unito.
A fine giugno, infatti il comitato direttivo dello studio ha constatato che era stato raggiunto un risultato non più modificabile da un ulteriore aumento della casistica e che cioè era stato dimostrato che Lopinavir-Ritonavir non aveva alcun effetto benefico nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19.
Al momento della chiusura del reclutamento, lo studio consisteva di 1596 pazienti trattati con Lopinavir-Ritonavir e 3376 pazienti trattati con la sola cura abituale. Le caratteristiche cliniche dei pazienti, al momento dell’inclusione nello studio, erano così distribuite: 4% in ventilazione meccanica invasiva, 70% in sola ossigenoterapia e 26% che non richiedevano alcun intervento respiratorio. Non vi è stata alcuna differenza significativa nella mortalità a 28 giorni (22,1% nei pazienti trattati con Lopinavir-Ritonavir rispetto al 21,3% di quelli trattati con le cure usuali; p = 0,58) Non sono stati inoltre evidenziati effetti benefici sul rischio di progressione verso la ventilazione meccanica o la durata della degenza ospedaliera.
Questi dati escludono in modo convincente qualsiasi beneficio significativo sulla mortalità di Lopinavir-Ritonavir nei pazienti ospedalizzati per COVID-19 studiati. Tuttavia lo studio non permette conclusioni definitive nei pazienti in ventilazione meccanica. Infatti, il numero di questa categoria di pazienti coinvolti nello studio è stato limitato, per la difficoltà a somministrare il farmaco (per os) ai pazienti in ventilazione meccanica.
18 giugno 2020. Dato il recente annuncio da parte di Recovery che il trattamento con Desametasone è risultato efficace nella polmonite da COVID-19 (vedi Desametasone 👍 ), è utile segnalare questa pubblicazione del febbraio 2020, su Lancet Respiratory, che dimostra l’efficacia del Desametasone nell'ARDS. Lo studio controllato, randomizzato e multicentrico, è stato condotto in 17 Unità di Terapia Intensiva di Ospedali spagnoli dal 2013 al 2018, su 277 pazienti con ARDS da moderata a grave accertata, tutti ventilati con ventilazione meccanica protettiva polmonare. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: 139 trattati con terapia intensiva + desametasone per via endovenosa (alla dose di 20 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5, poi ridotta a 10 mg una volta al giorno dal giorno 6 al giorno 10), e 137 trattati con la sola terapia intensiva di routine continua (gruppo di controllo). L’obbiettivo primario era il numero di giorni liberi dalla ventilazione meccanica, dal giorno della randomizzazione al giorno 28. L'obbiettivo secondario era la mortalità per qualsiasi causa entro 60 giorni dalla randomizzazione. Il numero medio di giorni senza ventilazione meccanica è risultata maggiore nel gruppo del desametasone rispetto al gruppo di controllo (p 0·0001). A 60 giorni, il 21% dei pazienti nel gruppo del desametasone e il 36% dei pazienti nel gruppo di controllo erano deceduti (p= 0·0047). La percentuale di eventi avversi non differiva significativamente tra il gruppo desametasone e il gruppo controllo.
In conclusione la somministrazione precoce di desametasone potrebbe ridurre la durata della ventilazione meccanica e la mortalità generale in pazienti con ARDS da moderata a grave.
Fonte: Villar J, Ferrando C, Martinez D, Ambros A, Munoz T, Soler JA, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020;8(3):267-76. Epub 2020/02/12
Il protocollo dello studio, multicentrico, randomizzato e in aperto, prevedeva di valutare su 200 pazienti affetti da COVID-19, grave o potenzialmente letale, l’efficacia del trattamento con plasma di convalescente sul miglioramento clinico. È stato utilizzato solo plasma con un titolo di IgG contro il dominio di legame del recettore della proteina S di almeno 1: 640, che era somministrato alla dose da 4 a 13 ml / kg / endovena. L'obbiettivo primario era il tempo di miglioramento clinico entro 28 giorni, definito come la dimissione o la riduzione di 2 punti su una scala di 6 punti di gravità della malattia.
Hanno concluso lo studio solo 103 partecipanti: 52 trattati con plasma di convalescente (di cui 23 con malattia grave e 29 con malattia potenzialmente letale) e 51 di controllo (di cui 22 con malattia grave e 29 con malattia potenzialmente letale). Il miglioramento clinico si è verificato nel 51,9% dei pazienti trattati con plasma di convalescente e nel 43,1% dei pazienti di controllo, una differenza che non raggiungeva la significatività statistica. Il trattamento con plasma di convalescente è risultato associato a una maggiore prevalenza di negativizzazione della PCR per SARS-CoV-2, nei tamponi rinofaringei, suggerendone un’attività antivirale. Lo studio è risultato negativo ma la riduzione del numero di pazienti, rispetto a quello programmato dal protocollo, ne ha ridotto la potenza e di conseguenza potrebbe aver impedito di raggiungere la significatività nella differenza osservata.
Oggi 16 giugno, Peter Horby, professore di Malattie Infettive Emergenti all'Università di Oxford e Ricercatore Responsabile del progetto “Recovery”, ha annunciato i risultati dello studio controllato e randomizzato condotto sull’efficacia del desametasone nel COVID-19. Il progetto “Recovery“ è stato creato per eseguire una serie di studi randomizzati e basati su una numerosità campionaria veramente elevata, al fine di stabilire in modo corretto l'efficacia di alcuni trattamenti nel COVID-19. Il progetto sta coinvolgendo 175 Aziende Sanitarie del Servizio Sanitario Nazionale di Inghilterra, Scozia, Galles e Irlanda del Nord. Recovery aveva già stabilito il 5 giugno u.s., in uno studio randomizzato e controllato l’inefficacia dell’idrossiclorochina per il COVID-19 e oggi annuncia l’efficacia del trattamento con desametasone in questa malattia.
Il protocollo dello studio prevedeva l’arruolamento di 11.500 pazienti da oltre 175 ospedali del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito. L'8 giugno, il reclutamento è stato sospeso perché il beneficio del desametasone risultava già evidente, senza che fosse necessario l’inserimento di nuovi pazienti. Al momento dell’arresto dello studio, i pazienti che effettivamente hanno preso parte allo studio erano: 2104 trattati con desametasone 6 mg una volta al giorno (per bocca o per iniezione endovenosa) per dieci giorni e 4321 di controllo, trattati con le cure abituali, senza desametasone. L’obbiettivo primario del confronto tra i due gruppi era la mortalità a 28 giorni. Nei pazienti di controllo la prevalenza della mortalità è stata del 41 % nei ricoverati in Terapia Intensiva per la ventilazione meccanica, del 25% nei soggetti con problemi respiratori più lievie, controllabili con solo supplemento di ossigeno e del 13% in quelli che non richiedevano alcun intervento respiratorio. Il trattamento con desametasone ha ridotto i decessi di un terzo nei pazienti in ventilazione meccanica (P = 0,0003) e di un quinto nei pazienti che ricevevano solo ossigeno (P = 0,0021). Non vi è stata invece alcuna differenza ,rispetto ai controlli nella mortalità dei pazienti che non necessitavano di alcun supporto per la respirazione (p = 0,14). Trattandosi di un comunicato preliminare, giustificato dalla necessità di dare rapidamente questa importante notizia, sono disponibili solo questi dati e, per i dati completi dovremo attendere la pubblicazione del lavoro scientifico definitivo.
Fonte: recovery_dexamethasone_statement_160620_final.pdf
Il 5 giugno, Peter Horby, professore di Malattie Infettive Emergenti all'Università di Oxford e Ricercatore Responsabile del progetto “Recovery”, ha annunciato i risultati dello studio più esteso finora condotto sull’efficacia dell’idrossiclorochina nel COVID-19. Il progetto “Recovery“ è stato creato per eseguire una serie di studi Randomizzati e basati su una numerosità campionaria veramente elevata, al fine di stabilire in modo corretto l'efficacia di alcuni trattamenti nel COVID-19. Il progetto sta coinvolgendo 175 Aziende Sanitarie del Servizio Sanitario Nazionale di Inghilterra, Scozia, Galles e Irlanda del Nord. Il primo studio a essere portato a termine in questi giorni ha riguardato l’efficacia dell’idrossiclorochina. Durante lo svolgimento dello studio, un Comitato indipendente di monitoraggio dei dati rivedeva ogni due settimane i risultati raggiunti, in modo da poter interrompere lo studio quando questi fossero statisticamente definitivi e non più modificabili da un ulteriore aumento della casistica. Giovedì 4 giugno, il Comitato ha interrotto lo studio dopo aver concluso che era ormai chiaro che non vi fosse alcun beneficio dal trattamento con idrossiclorochina nei pazienti ricoverati con COVID-19. I dati, considerati conclusivi, comprendono un totale di 1542 pazienti che erano stati trattati con idrossiclorochina e 3132 pazienti di controllo, che avevano ricevuto il trattamento normale (senza idrossiclorochina). Non è stata trovata alcuna significativa differenza tra i due gruppi di trattati in relazione al tasso di mortalità a 28 giorni (endpoint primario) che è risultato pari al 25,7% dei pazienti nel braccio dell’idrossiclorochina e al 23,5% dei pazienti nel braccio delle cure abituali. Non sono stati inoltre evidenziati effetti benefici sulla durata della degenza ospedaliera o altri esiti. ”Questi dati escludono in modo convincente qualsiasi significativo vantaggio in termini di mortalità dell'idrossiclorochina in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19.” ha affermato il Prof. Horby. I risultati completi saranno resi disponibili il prima possibile. I dettagli completi del protocollo di studio e dei materiali correlati sono disponibili su www.recoverytrial.net.
Da Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 Therapy (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine, 5 June 2020
Questo studio nasce da un importante sforzo collaborativo tra diverse Istituzioni sanitarie della Provincia di Hubei, in Cina. Il protocollo originale comportava l’inclusione di 200 pazienti di età ≥18 anni, ricoverati in Ospedale per COVID-19 con infezione confermata da una PCR positiva, con una polmonite diagnosticata con la TAC e sintomi definibili come gravi o potenzialmente letali. Il reclutamento si è però fermato a 101 pazienti, di cui 51 (23 gravi e 28 in pericolo di vita) hanno ricevuto il plasma + il trattamento standard e 50 (22 gravi e 28 in pericolo di vita) il placebo + il trattamento standard. L'obbiettivo principale dello studio era la velocità di miglioramento clinico, all'interno di un periodo di 28 giorni dall’inizio del trattamento. Gli obbiettivi secondari erano il tasso di mortalità entro 28 giorni dalla randomizzazione e la percentuale di pazienti con conversione della PCR virale da quella basale positiva a negativa.
Risultati:
Considerando globalmente i due sottogruppi di pazienti, indipendentemente dalla gravità, non vi è stata alcuna differenza significativa della velocità di miglioramento clinico, entro 28 giorni ( P = 0.26, cioè non significativa). Considerando le due popolazioni separatamente, i soggetti con malattia grave, trattati con plasma, hanno mostrato una riduzione del tempo di miglioramento clinico rispetto ai controlli (P = 0.03, cioè significativa); tuttavia non vi è stata nessuna differenza del tempo di miglioramento nel sottogruppo di malati in pericolo di vita (P=0.83) rispetto ai controlli. Nemmeno il tasso di mortalità, tra trattati con plasma e controlli, nel periodo di 28 giorni prestabilito ha presentato una differenza significativa (P = .30). Il trattamento con plasma di convalescente invece era associato a una significativa maggiore percentuale di negativizzazione della PCR virale (P<0.001). Due pazienti nel gruppo trattato con plasma di convalescente ha manifestato eventi avversi entro poche ore dalla trasfusione
Conclusioni:
Nei pazienti con COVID-19 grave e potenzialmente letale, il trattamento con plasma di convalescente, in aggiunta alla terapia standard per il COVID-19, non ha comportato una riduzione statisticamente significativa del tempo di miglioramento clinico e del tasso di mortalità, considerati entrambi nell'ambito di 28 giorni dall’inizio del trattamento stesso, rispetto a pazienti di uguale gravità, trattati con la sola terapia standard. Queste conclusioni vanno accolte con prudenza, dato che potrebbero essere state influenzate dal sotto- dimensionamento del campione rispetto al protocollo originale.
Li L. e coll. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19 A Randomized Clinical Trial. JAMA. doi:10.1001/jama.2020.10044 Published online June 3, 2020
Dopo le controversie e lo scandalo del precedente lavoro, ritirato da Lancet, sugli effetti collaterali della clorochina e idrossiclorochina, finalmente è stato pubblicato il primo studio Controllato e Randomizzato sull’efficacia (in questo caso preventiva) dell'idrossiclorochina nella COVID-19. Lo studio dimostra che l'idrossiclorochina, somministrata a scopo preventivo ad adulti, che avevano avuto un'esposizione al coronavirus SARS-CoV-2, non è stata efficace nel prevenire il verificarsi dei sintomi della COVID-19.
Lo studio ha considerato 821 adulti che avevano avuto un'esposizione di rischio alto (90%) o moderato (10%) al contagio, che sono stati randomizzati in due gruppi, uno che, entro 4 giorni dalla esposizione veniva trattato con idrossiclorochina per 5 giorni e l'altro con placebo. Per esposizione ad alto rischio si intendeva il contatto per più di 10 minuti con un soggetto affetto da COVID-19, alla distanza inferiore di 6 piedi (1,8 metri) e senza maschera facciale e protezione per gli occhi; per esposizione a rischio moderato si intendeva la stessa situazione, indossando una maschera facciale ma non uno scudo protettivo facciale.
Entrambi i gruppi sono rimasti in osservazione per 14 giorni, cioè il tempo sufficiente a verificarsi l'eventuale malattia. L'obbiettivo primario era di valutare l'incidenza di Covid-19 confermata in laboratorio o di una malattia compatibile con Covid-19 entro 14 giorni.
Risultati:
Il risultato dello studio è stato che l'incidenza della comparsa dei sintomi caratteristici di una COVID-19 non differiva significativamente tra il sottogruppo trattato con idrossiclorochina e quello del placebo (rispettivamente 12% e 14%). C'è stato un ricovero in ciascun sottogruppo ma non ci sono stati decessi o aritmie. In conclusione l'idrossiclorochina non ha prevenuto la malattia compatibile con Covid-19 se usata come profilassi entro 4 giorni da un’esposizione ad alto o moderato rischio a Covid-19.
Un editoriale dello stesso NEJM commenta che, nonostante il buon disegno sperimentale i risultati di questo studio rimangono incompleti per una limitata realizzazione dell'output primario. Infatti, è stato raggiunto l'obbiettivo di valutare l’effetto dei due trattamenti sull'incidenza del verificarsi di una malattia conclamata COVID-19 ma non sull'incidenza di contagio. Quest’ultima avrebbe dovuto essere comprovata da una sistematica ricerca della PCR per il virus, che però è stata fatta solo nel 3% dei casi. Un vero peccato perché con uno sforzo in più questo studio avrebbe potuto dare preziose indicazioni sulla prevenzione della diffusione dell’infezione da SARS-CoV-2.
Boulware DR A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Post-exposure Prophylaxis for Covid-19, NEJM June 3, 2020 doi:10.1056/NEJMoa2016638
Cohen M.S. EDITORIAL Hydroxychloroquine for the Prevention of Covid-19 — Searching for Evidence NEJM June 3, 2020
L’articolo tratta della casistica più numerosa finora pubblicata sul trattamento del COVID-19 con plasma di convalescente. Riferisce, infatti i risultati ottenuti in trentanove pazienti ospedalizzati al Mount Sinai Hospital di New York con COVID-19 grave o potenzialmente letale, che hanno ricevuto trasfusioni di plasma di convalescenti. Ciascuno dei 39 pazienti era stato abbinato a un caso di controllo, cioè un paziente precedentemente ricoverato, con caratteristiche simili e non trattato col plasma. I destinatari del plasma sono stati trasfusi con plasma di convalescente con un titolo anticorpale ≥1: 320 anti-proteina S1 della spicula del virus SARS-CoV-2. Gli obbiettivi dello studio sono stati il paragone, tra i trattati e i controlli, del fabbisogno supplementare di ossigeno, entro il 14 ° giorno post-trasfusione e della sopravvivenza.
Risultati:
Il fabbisogno supplementare di ossigeno, nei pazienti trattati con plasma di convalescente è risultato significativamente ridotto rispetto ai controlli (p = 0,028). La percentuale di sopravvivenza è risultata migliore nei trattati rispetto ai controlli ma la differenza, considerando sia i pazienti intubati che non intubati non ha raggiunto la significatività (p = 0,039). Calcolando però la percentuale di sopravvivenza solo nei pazienti non intubati si è raggiunta una riduzione significativa rispetto ai controlli (p = 0,015).
Conclusioni:
In conclusione la trasfusione di plasma di convalescente è risultata efficace nei pazienti più lievi e non intubati ma non in quelli più gravi e che avevano richiesto una ventilazione meccanica. Questo risultato potrebbe significare che il plasma di convalescente non è in grado di fornire la quantità sufficiente di anticorpi per controllare le forme più gravi della malattia. In definitiva si rafforza in noi la convinzione che la soluzione per i casi più gravi sarà la somministrazione di alte concentrazioni di anticorpi monoclonali anti recettore del virus per le cellule.
STH. Liu et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: A matched control study medRxiv 2020.05.20.20102236; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20102236
Il Remdesivir è un farmaco attivo nei confronti dei virus RNA dipendenti, come il coronavirus. Il farmaco è in grado di inibire il virus SARS-CoV-2 in vitro ed è quindi stato considerato fin dall'inizio della pandemia come un candidato alla terapia del Covid-19. Esso è utilizzato nei malati gravi di Covid-19 ma mancava finora una valida dimostrazione sperimentale della sua efficacia.
Hanno partecipato allo studio 60 Centri di cui 45 negli USA, 8 in Danimarca, 5 in Gran Bretagna, 4 in Grecia, 3 in Germania, 2 in Corea, 2 in Messico e 1 ciascuno in Spagna e Singapore. Sono stati coinvolti 1063 malati di polmonite da Covid-19, di cui 538 assegnati a Remdesivir e 521 al placebo. I pazienti hanno ricevuto Remdesivir per via endovenosa alla dose di carico di 200 mg il primo giorno, seguita da una dose di mantenimento di 100 mg somministrata quotidianamente dal giorno 2 al 10° o fino alle dimissioni o alla morte in ospedale. Un placebo corrispondente è stato somministrato secondo lo stesso programma e nello stesso volume del farmaco attivo. L'obbiettivo primario dello studio era la riduzione del tempo di recupero del paziente, inteso come tempo necessario alla dimissione dall'ospedale o alla permanenza in ricovero solo a scopo di misura di contenimento dell'infezione.
Risultati:
i pazienti che hanno ricevuto Remdesivir hanno avuto un tempo mediano di recupero di 11 giorni, significativamente inferiore rispetto a quello di 15 giorni dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (P 0,001). La mortalità considerata al 14° giorno di trattamento era ridotta nei trattati con Remdesivir rispetto a quelli trattati con placebo ma non in misura significativa (7,1% con Remdesivir e 11,9% con placebo). Non vi era differenza per quanto riguarda gli eventi avversi gravi tra pazienti trattati con Remdesivir e placebo.
Conclusioni:
Remdesivir è stato superiore al placebo nel ridurre il tempo di recupero negli adulti ricoverati in ospedale con polmonite da Covid-19. Sebbene diversi farmaci e trattamenti siano stati utilizzati e studiati nel Covid-19, questa è la prima dimostrazione di efficacia di un farmaco nella polmonite da Covid-19.
Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New Engl J Med May 22, 2020 doi:10.1056/NEJMoa2007764
Vi sono delle differenze di incidenza dell'infezione da COVID-19 tra un paese e un altro. Si è ipotizzato che ciò possa dipendere anche dal grado di vaccinazione BCG antitubercolare nella popolazione. In Israele questa vaccinazione è stata obbligatoria fino al 1982 e in seguito è stata riservata solo alle categorie a rischio di TBC di immigrati. Si sono potuti quindi selezionare retrospettivamente due gruppi di malati di COVID-19, il primo di nati tra 1979 e il 1981, cioè di vaccinati con BCG e l’altro di nati tra il 1983 e il 1985, cioè di non vaccinati. E’ stato quindi possibile confrontare le due popolazioni in merito al tasso d’infezione (positività del tampone) e alla gravità della malattia da COVID-19.
Risultati:
Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la percentuale di risultati positivi del tampone per SARS-CoV-2 tra i 361 vaccinati con BCG (11,7%) e i 299 non vaccinati (10,4%) considerati nello studio e per il tasso di positività per 100000 abitanti, che era di 121 nei vaccinati e di 100 nei non vaccinati. Vi è stato 1 caso di malattia grave (con ventilazione meccanica o ricoverato in terapia intensiva) in ciascun gruppo e non sono stati riportati decessi. In conclusione, questo studio non sostiene l’ipotesi che la vaccinazione con BCG nell'infanzia abbia un effetto protettivo contro il COVID-19 in età adulta.
Hamiel U. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. Published online May 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8189
È uno studio di coorte, retrospettivo e multicentrico su 1438 pazienti ricoverati in 25 ospedali dell’area metropolitana di New York per COVID-19, confermato dalla positività del tampone. La scelta dei pazienti è avvenuta a random dalle cartelle elettroniche di tutti i pazienti ricoverati per almeno 24 ore tra il 15 e il 28 marzo 2020. Sono stati confrontati tra loro i dati di quattro gruppi di pazienti: il primo era costituito da trattati con idrossiclorochina + azitromicina, il secondo dalla sola idrossiclorochina, il terzo dalla sola azitromicina mentre il quarto non aveva ricevuto nessuno dei due farmaci.
Risultati:
La prevalenza di morte nei pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina è stata del 25%, con idrossiclorochina da sola del 19,9%, con azitromicina da sola del 10,0%, e con nessuno dei due farmaci del 12,7%. L'analisi statistica ha concluso che non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di mortalità rispetto ai quattro trattamenti.
L'arresto cardiaco è stato invece significativamente più frequente nei pazienti che avevano ricevuto idrossiclorochina + azitromicina rispetto a quelli trattati con sola idrossiclorochina o sola azitromicina o nessuno dei due farmaci.
Rosenberg ES et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630
Lopinar/Ritovinar è un anti retrovirale usato nella terapia dell'HIV che è stato autorizzato dall'AIFA per il trattamento del COVID-19. Mancano però studi clinici sulla sua efficacia nel trattamento in malati gravi di COVID-19. Questo studio clinico, controllato e randomizzato ha provato l’efficacia del trattamento con Lopinavir-Ritonavir in 199 pazienti adulti, ospedalizzati per infezione da SARS-CoV-2 con malattia respiratoria COVID-19 e ipossiemia. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Lopinavir-Ritonavir (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni, oltre alle cure standard o alle sole cure standard. L'obbiettivo primario era il tempo necessario al miglioramento clinico, prestabilito come il tempo intercorrente dall’inizio della somministrazione del farmaco al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette sintomi o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Risultati:
99 pazienti sono stati assegnati al gruppo Lopinavir-Ritonavir e 100 al gruppo di cure standard. Il tempo di miglioramento clinico non è risultato differente statisticamente nei due gruppi di pazienti, trattati o no con Lopinavir-Ritonavir. Non vi sono state differenze anche riguardo alla mortalità a 28 giorni e alla positività del tampone. Il trattamento con Lopinavir-Ritonavir è stato interrotto precocemente in 13 pazienti (13,8%) a causa di effetti collaterali.
Conclusioni:
Nei pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 grave, non è stato osservato alcun beneficio con il trattamento con Lopinavir-Ritonavir in aggiunta alle cure standard.
Cao B. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 N Engl J Med 2020; 382:1787-1799
Lo studio ha valutato l'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di Tocilizumab (un anticorpo monoclonale anti IL 6) tra il 9 e il 20 marzo 2020 in 100 pazienti consecutivi ricoverati all'Ospedale Universitario Spedali Civili di Brescia (Italia) con polmonite da COVID-19 confermata e ARDS che richiedeva supporto ventilatorio. Tolicizumb è stato somministrato alla dose di 8 mg / kg in due infusioni endovenose consecutive a distanza di 12 ore. L'output stabilito era un miglioramento dell'ARDS, valutato mediante il punteggio di gravità respiratoria COVID di Brescia 24-72 ore e 10 giorni dopo la somministrazione di Tocilizumab. 43 pazienti erano in unità di terapia intensiva (UTI) e 57 nel reparto generale. Di questi 57 pazienti, 37 (65%) hanno migliorato e sospeso la ventilazione non invasiva (NIV), 7 (12%) pazienti sono rimasti stabili nella NIV e 13 (23%) sono peggiorati (10 morti, 3 ammessi in terapia intensiva). Dei 43 pazienti trattati in UTI, 32 (74%) sono migliorati (17 di loro sono stati rimossi dal ventilatore e sono stati riammessi in reparto), 1 (2%) è rimasto stabile e 10 (24%) sono deceduti. Complessivamente a 10 giorni, la condizione respiratoria era migliorata o stabilizzata in 77 (77%) pazienti, di cui 61 hanno mostrato una risoluzione significativa delle opacità bilaterali diffuse alla radiografia del torace e 15 sono stati dimessi dall'ospedale. Le condizioni respiratorie sono peggiorate in 23 (23%) pazienti, di cui 20 (20%) sono deceduti. Gli autori concludono che la risposta a Tolicizumab è stata rapida e associata a un significativo miglioramento clinico.
Commento:
Trattandosi di uno studio non controllato in pazienti sottoposti a terapie concomitanti, il risultato va accettato con la dovuta prudenza in attesa di conferme da studi RCT.
Toniati P, Piva S, Cattalini M, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy [published online ahead of print, 2020 May 3]. Autoimmun Rev. 2020;102568. doi:10.1016/j.autrev.2020.102568
Il riscontro nei casi gravi di COVID-19 di alti valori nel sangue di IL-6 e di altre citochine pro-infiammatorie avvalora l'ipotesi che un'eccessiva risposta infiammatoria, la cosiddetta “tempesta di citochine” possa essere un'importante causa di aggravamento dell'infezione da COVID-19. Per questo motivo in alcuni ospedali i casi gravi di COVID-19 sono trattati empiricamente col farmaco biologico Tolicizumab a base di anticorpi monoclonali anti IL6, terapia registrata per la cura dell’artrite reumatoide.
Questo studio, retrospettivo e non controllato, riguarda i risultati del trattamento con tocilizumab di 21 pazienti con grave COVID-19. Tutti i pazienti avevano una polmonite interstiziale ed erano in ossigenoterapia supplementare (2 di loro in ventilazione meccanica).
Risultati:
Entro 24 ore dall'inizio della terapia con Tocilizumab, tutti i pazienti si sono sfebbrati e hanno avuto un netto miglioramento della saturazione di ossigeno, i pazienti ventilati sono usciti tutti, in tempi diversi, dalla ventilazione meccanica; tutti hanno avuto miglioramento degli esami di laboratorio (Prot C, leucociti, dosaggio di IL6 e di altre citochine proinfiammatorie) e delle alterazioni radiografiche, risoltesi completamente in 19. Tutti i pazienti in seguito sono stati dimessi vivi. In conclusione, tocilizumab è risultato efficace nel migliorare i sintomi clinici e arrestare il deterioramento dei pazienti con COVID-19 gravi.
Commento:
Questi risultati, sebbene siano molto positivi vanno accolti con prudenza, trattandosi di uno studio in aperto e non controllato. Attendiamo quindi i risultati di diversi studi randomizzati e controllati, attualmente in corso per stabilire con ragionevole certezza se tocilizumab è una terapia efficace per il COVID-19 grave.
Xu X et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Apr 29. pii: 202005615. doi: 10.1073/pnas.2005615117. [Epub ahead of print]