Gli antibiotici chinolonici hanno una rapida attività battericida, quindi sono antibiotici largamente usati come prima scelta in molte malattie batteriche. L’uso aumentato ha portato di conseguenza a una maggior incidenza di reazioni da ipersensibilità (RIS) nei loro confronti. Sia la diagnostica che la gestione delle reazioni da ipersensibilità ai chinoloni sono difficili e complesse ma sono appena state pubblicate delle Linee Guida basate sull’evidenza che indicano i metodi e i percorsi ottimali. Presentiamo qui un estratto di queste Linee Guida.
Si distinguono 4 gruppi di chinolonici in base alla loro struttura chimica e ai loro spettri antibatterici.
Le RIS ai chinoloni possono essere classificate in reazioni immediate (RI) e reazioni non immediate (RNI), a seconda dell'intervallo di tempo tra l'assunzione del farmaco e l’inizio della reazione. In genere, le RI si verificano nell’ambito della prima ora successiva alla prima somministrazione di un nuovo corso di trattamento e più raramente nell’ambito delle prime 6 ore. Le RNI possono verificarsi in qualsiasi momento a partire da 1 ora dopo la somministrazione iniziale e comunemente si verificano dopo alcuni giorni di trattamento. Le RI sono le reazioni più comuni e comprendono orticaria, angioedema e anafilassi. La rapida insorgenza della reazione suggerisce che le RI dipendano da un meccanismo IgE mediato suggerendo che siano implicate delle IgE nei confronti dei chinoloni che stimolano il recettore per le IgE sui mastociti, con conseguente liberazione di istamina e altri mediatori dell’infiammazione allergica. Infatti, in molti soggetti con RIS ai chinolonici è possibile trovare IgE speciche verso questi antibiotici.
Tuttavia, non tutte le RI sono IgE-mediate, anche se i sintomi sono indistinguibili da quelli delle RI che lo sono. Infatti, i chinoloni, come anche altri farmaci, possono innescare l'attivazione e la degranulazione dei mastociti direttamente e in assenza di anticorpi IgE verso i chinoloni, tramite l'occupazione del recettore X2 della proteina G legato ai mastociti (MRGPRX2). Nonostante che i meccanismi coinvolti nella degranulazione dei mastociti/basofili nelle RIS ai chinolonici possano essere completamente diversi, le fasi di diagnosi e gestione dei pazienti con una RIS da chinoloni sono le stesse.
Si pensa che le RNI siano mediate dai linfociti T ma mancano dati certi al proposito.
Le RI ai chinoloni consistono principalmente nell’orticaria/angioedema (31,6%-85% dei casi), nell’anafilassi (32,8%-62,5% dei casi) e nello shock anafilattico (13%-26,3%).
Le RNI ai chinoloni sono meno frequenti rispetto a quelle immediate e consistono essenzialmente in reazioni non gravi come l’orticaria ritardata e l’esantema maculopapulare Un'altra reazione non immediata comune è l’eruzione fissa da farmaci. Molto raramente possono però verificarsi delle reazioni tardive gravi, quali la Sindrome dei sintomi sistemici a farmaci con eosinofilia (DRESS) e l’eruzione acuta generalizzata pustolosa (AGEP) e ancora più raramente la Sindrome di Stevens Johnson (SSJ) e la Necrolisi Tossica Epidermica (TEN). I chinoloni, inoltre, sono tra i farmaci che inducono più frequentemente fotosensibilità producendo sia effetti fototossici che reazioni fotoallergiche.
Infine, eccezionalmente sono state descritte altre reazioni immunologiche estremamente rare associate ai chinoloni, quali la vasculite, il pemfigoide bolloso, la polmonite da ipersensibilità, la nefrite interstiziale e l’epatite.
Il ruolo delle cutireazioni nella diagnosi di RIS ai chinoloni è controverso. La maggior parte degli studi indicano che le cutireazioni con i chinoloni, pur potendo indurre risultati falsamente positivi a causa della capacità di alcuni di questi farmaci di provocare direttamente il rilascio d'istamina dai mastociti, hanno in buon valore diagnostico. Molti dati indicano infatti chiaramente che pur non potendosi basare sul risultato dei test cutanei per formulare la diagnosi di ipersensibilità ai chinolonici, tuttavia, un test cutaneo ai chinolonici negativo, per il suo elevato valore predittivo negativo, può garantire una maggiore sicurezza nell’esecuzione di un Test di Provocazione Farmacologica (TPF) con un chinolone. L’utilità di eseguire le cutireazioni per i chinoloni è quindi quella di garantire, se le cutireazioni sono negative, una maggiore sicurezza del TPF.
Per le RNI gli strumenti diagnostici in vivo a disposizione sono veramente molto limitati. Infatti le intradermoreazioni a lettura ritardata sono controindicate per l’elevato rischio di provocare una reazione generalizzata. In particolare non vanno eseguiti i test in vivo nei casi di vasculite, porpora, eritema essudativo e TEN a causa dell'alto rischio di indurre la reazione originale o una reazione ancora peggiore dopo il nuovo contatto con il farmaco.
Va subito premesso che nessun test in vitro è attualmente in grado di fornire una precisa diagnosi di ipersensibilità ai farmaci e che di conseguenza il “gold standard” diagnostico in questo campo resta il Test di Provocazione Farmacologico (TPF). Tuttavia alcuni test di recente introduzione potrebbero contribuire a formulare una diagnosi corretta, soprattutto se potranno in futuro migliorare la loro performance intesa come sensibilità e specificità: nel caso dei chinoloni si tratta del test di attivazione dei basofili (BAT) e del dosaggio delle IgE specifiche verso i chinoloni. Il problema attuale più importante è che data la loro scarsa attendibilità, nessuno di questi test è disponibile sul mercato. Si tratta per lo più di test eseguiti in singoli laboratori con riferimenti di qualità solo all’interno del laboratorio che li esegue e non generalizzabili. Ad esempio, la sensibilità riportata per il BAT varia ampiamente (da 0% al 90%), così come la specificità (dal dall’80% al 100%). A questa bassa performance del test, nel caso del BAT per i chinoloni, va aggiunta che non tutte le risposte positive sono IgE dipendenti, perché una positività del BAT può risultare dall’attivazione diretta dei mastociti da parte dei chinoloni, tramite il recettore MRGPRX2 e il significato clinico non è noto.
Per le RNI, la maggior parte degli studi di ricerca utilizza il test di trasformazione dei linfociti (TTL) per confermare il coinvolgimento dei linfociti T nella patogenesi delle RNI come l’Esantema Maculo Papulare (MPE) e l’Eruzione Acuta Generalizzata Pustolosa (AGEP). Il Ma questo test non è disponibile nella pratica clinica.
Il TPF consiste nella somministrazione controllata di un farmaco al fine di diagnosticare la causa della RIS o trovare un farmaco alternativo a quello che ha provocato la RIS. È considerato il gold standard per confermare o escludere una diagnosi di RIS ai chinoloni quando non sono disponibili altri test. È soprattutto utile per selezionare i chinoloni alternativi e valutare la reattività crociata. Il TPF non è una procedura priva di rischi e deve essere eseguita sotto sorveglianza medica da personale addestrato in un ambiente clinico in cui è possibile somministrare un trattamento adeguato se si verifica una reazione. Il TPF dovrebbe essere preso in considerazione solo dopo aver bilanciato i rischi e i benefici per il singolo paziente. Il TPF con chinoloni è ampiamente usato in caso di ipersensibilità ad antibiotici non chinoloni (es. amoxicillina) per garantire un farmaco alternativo sicuro. Le dosi e il numero di passaggi utilizzati nel TPF variano a seconda degli studi pubblicati, sebbene le dosi di solito aumentino fino a raggiungere la dose terapeutica completa in 2 giorni. La procedura deve essere interrotta quando dopo una dose di prova compaiono sintomi cutanei e/o respiratori o alterazioni dei segni vitali. Dopo la valutazione, i sintomi devono essere trattati. Tuttavia, dobbiamo tenere in considerazione che nelle RIN i sintomi possono comparire ≥24 ore dopo la dose iniziali. In questi casi, fotografie e descrizioni dettagliate sono essenziali per un'ulteriore valutazione da parte dell'allergologo.
La gestione di una RIS ai chinoloni si basa sull'immediata interruzione dell'agente incriminato, sostituzione con un antibiotico alternativo e cure di supporto (adrenalina, corticosteroidi, antistaminici, reintegratori di liquidi o agonisti ß-adrenergici che agiscono a seconda della gravità clinica della manifestazione). Quando viene diagnosticata una RIS ai chinoloni i pazienti dovranno evitare in futuro i chinoloni e e si deve garantire loro degli antibiotici alternativi. Se non esistono alternative terapeutiche ai chinoloni, è importante valutare la reattività crociata ad altri chinoloni, specialmente nei pazienti con una precedente storia di RIS agli antibiotici, per i quali il numero di alternative terapeutiche è diminuito. La desensibilizzazione può essere indicata quando un determinato chinolone è l'unica opzione terapeutica disponibile. Tuttavia, non è possibile stabilire un protocollo standard di desensibilizzazione ai chinoloni, poiché sono stati pubblicati pochissimi rapporti a cui si può fare riferimento di volta in volta.
Fonte: Doña I et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2021; Vol 31(4) : 292-307 doi: 10.18176/jiaci.0669