L’orticaria cronica spontanea (OCS) è una malattia che si manifesta con prurito cutaneo e pomfi rossastri che appaiono e scompaiono in poche ore senza lasciare traccia del loro passaggio. I pomfi si rinnovano tutti i giorni o più volte al giorno, e in un quarto dei casi si associano a gonfiori, noti come angioedemi, delle labbra, orbite, viso e arti: in questo caso si parla di Sindrome Orticaria/Angioedema. L’intenso prurito è soprattutto causa d’insonnia e questa compromette gravemente la Qualità della Vita dei pazienti che ne sono affetti.
Fig. 1 Tipica eruzione cutanea
I sintomi dell’orticaria sono causati dalla liberazione di istamina, un fattore infiammatorio e irritatvo, da parte dei mastociti. Queste cellule sono distribuite in tutta la cute e le mucose e presentano nel loro citoplasma dei granuli che contengono l’istamina. Quando i mastociti ricevono particolari stimoli esterni, si attivano liberando all’esterno l’istamina e producendo altre sostanze infiammatorie e irritanti, come ad esempio i leucotrieni e le prostaglandine. Sulla superficie del mastocita aderiscono, mediante specifici recettori (FcERI), decine di milioni di IgE, ovvero gli anticorpi rivolti verso gli allergeni. Diverse molecole esterne possono legarsi alle IgE del mastocita attivando così la cellula. Le più comuni di queste sono gli allergeni, ad esempio quelli del polline, degli acari della polvere domestica, del pelo degli animali, ecc. Nel caso della OCS tuttavia non si trovano quasi mai IgE rivolte verso i comuni allergeni (alimenti, pollini, insetti, ecc), quindi si è dedotto che debba essere in causa uno stimolo diverso. In definitiva, anche se è chiaro che i mastociti sono il fattore chiave di questa malattia, tuttavia, non è evidente quale sia lo stimolo reiterato che provoca la loro continua attivazione.
Vi sono recenti evidenze che l’OCS possa essere un malattia auto-immunitaria. E’ stato, infatti, descritto un auto-anticorpo di classe IgG diretto verso il recettore della superficie del mastocita su cui si legano le IgE (FcERI). Questo auto-anticorpo è presente in circa il 35-40% dei pazienti con OCS. E’ stato anche descritto un secondo auto-anticorpo di classe IgG che in questo caso sarebbe rivolto verso una porzione delle IgE stesse. La ricerca di questi auto-anticorpi implica tecnologie molto complesse che si applicano solo in laboratori altamente specializzati. Tuttavia, più semplicemente, è possibile identificare la loro presenza mediante il Test del siero autologo. In pratica, si ottiene il siero dal paziente e lo si inietta per via intracutanea nella pelle dopo centrifugazione: se il siero contiene gli autoanticorpi in sede d’iniezione del siero si manifesta un pomfo pruriginoso. Questo test è utilizzato clinicamente per caratterizzare i pazienti che hanno l'orticaria autoimmune.
La biopsia della pelle non ha mai permesso di riconoscere alterazioni consistenti e peculiari dell’OCS, tuttavia recenti analisi accurate delle cellule presenti attorno ai vasi sanguigni (granulociti eosinofili, neutrofili e i linfociti) hanno messo in evidenza un rapporto diretto tra alto numero di granulociti neutrofili e la maggiore gravità dell’OCS. In pratica, la presenza di un elevato numero di granulociti neutrofili nelle biopsie cutanee depone per un’OCS autoimmunitaria. Raramente nell’OCS viene fatta la biopsia cutanea ma queste osservazioni potrebbe indurre a riproporla quale utile ausilio alla diagnosi.
Uno studio recente su un ampio numero di pazienti con OCS ha dimostrato che, sia nelle donne sia negli uomini, ci sono forti associazioni con diverse malattie autoimmuni. Spesso, inoltre, nel sangue dei pazienti con OCS sono presenti auto-anticorpi noti come caratteristici marcatori sierologici di alcune malattie autoimmuni. Ad esempio, si conosce da tempo l’associazione tra la tiroidite autoimmune di Hashimoto e l’OCS. In questa malattia sono presenti autoanticorpi verso componenti tiroidei, quali ad esempio gli auto-anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPO) di classe IgG, che poi si trovano anche frequentemente nell’OCS. E’ logico pensare che la formazione di complessi antigene anticorpo circolanti, in questo caso complessi formati da auto-anticorpi IgG anti-perossidasi con TPO, possano attivare il complemento portando alla formazione di alcuni composti, quali C’3a e C’5a o anafilatossine, che a loro volta sono in grado di stimolare la liberazione di istamina dai mastociti. Studi più recenti hanno identificato in soggetti con tiroidite autoimmune e OCS degli auto-anticorpi anti-TPOdi classe IgE che potrebbero quindi attivare direttamente i mastociti quando vengono in contatto con la perossidasi tiroidea (vedi Figura).
Le nuove conoscenze sui meccanismi di attivazione mastocitaria, che come abbiamo visto sono alla base dei sintomi dell’OCS, hanno aperto la strada a una serie di nuovi trattamenti della malattia. Le possibili azioni farmacologiche per neutralizzare l’incontrollata liberazione di istamina e altri mediatori dai mastociti nell’OCS possono essere ricondotte a 4 fondamentali meccanismi.
Il primo di questi meccanismi si basa sull’antagonismo recettoriale, per cui il farmaco compete con il fattore infiammatorio occupando il suo recettore. Abbiamo da molti anni familiarità con gli antagonisti recettoriali quali gli antistaminici anti H1. Questi farmaci interferiscono con l’istamina a livello del suo recettore cellulare; essi cioè si legano al recettore impedendo il legame all’istamina, che perde il suo effetto. Gli antistaminici sono generalmente molto efficaci nell’OCS ma sono anche molto selettivi dato che bloccano esclusivamente l’istamina ma nessun altro fattore infiammatorio prodotto dal mastocita. Succede quindi frequentemente nell’OCS che l’efficacia degli antistaminici sia solo parziale, particolarmente in quei casi in cui i sintomi non dipendono dal solo effetto dell’istamina ma anche da quello di altri mediatori mastocitari. Recentemente sono stati messi a punto degli antagonisti recettoriali di altri mediatori, anch’essi implicati nell’OCS, quali gli anticorpi monoclonali anti-IL-4, anti-IL-13 o anti-IL-5, farmaci che potenzialmente potrebbero essere utilizzati nell’OCS.
La seconda categoria di trattamento consiste nell’inibire l’attivazione dei mastociti, agendo sul recettore IgE o sulle IgE stesse oppure su altre modalità di attivazione di queste cellule. L’inibizione delle IgE mediante anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE è utilizzata da tempo nella OCS, con un’eccellente farmaco: l’omalizumab, un anticorpo monoclonale IgG umanizzato che riconosce la porzione Fc delle IgE, ed è approvato per l’utilizzo nei pazienti affetti da CSU che non rispondono agli antistaminici. Dopo tre mesi di trattamento con questo farmaco vi è una risoluzione completa dell’OCS nel 46% dei trattati e dopo 12 mesi, in più del 50%. La mancata risposta al farmaco è rara e si osserva solo nell’1% dei trattati nei primi tre mesi di trattamento e in circa il 3% dopo 12 mesi. Quindi, omalizumab è sicuro, efficace ed è un farmaco prezioso per il trattamento dei pazienti con orticaria cronica resistente agli antistaminici. Tra poco avremo a disposizione un altro anticorpo monoclonale umanizzato anti-IgE, con maggiore affinità per le IgE, cioè il ligalizumab. Questo farmaco è attualmente ancora in fase 3 di sperimentazione per i pazienti con OCS e dovrebbe presto entrare in commercio.
Gli stimoli di attivazione dl mastocita non si esauriscono tuttavia con le IgE di superficie ma vi sono altre molecole attive in questo senso. Una di queste è la Linfopoietina Stromale Timica (LPST), fattore naturale di stimolo che attiva i mastociti mediante uno specifico recettore. Attualmente è in fase sperimentale per il trattamento dell’asma bronchiale grave un anticorpo monoclonale anti LPST, tezepelumab che si pensa possa essere molto efficace anche nella OCS.
Lo stimolo che origina dalle IgE situate sulla superficie del mastocita viene trasmesso all’interno della cellula mediante l’attivazione di una molecola presente nella cellula: la tirosino-chinasi di Bruton (BTK). E’ possibile quindi impedire l’attivazione del mastocita agendo a valle del recettore delle IgE, su BTK all’interno della cellula. Sono stati sintetizzati a questo scopo dei farmaci capaci di inibire BTK e attualmente sono entrati in fase sperimentale due inibitori di BTK che si assumono per via orale: remibrutinib e fenebrutinib. La somministrazione sperimentale di fase 2 nell’OCS di remibrutinib per via orale ha già prodotto dei risultati decisamente positivi.
Due ulteriori meccanismi farmacologici utilizzabili per la riduzione dell’attività del mastocita nell’orticaria sono quello di silenziare i mastociti e quello di esaurirli. Come si silenziano i mastociti? Queste cellule hanno un recettore sulla membrana cellulare, chiamato Siglec8 che se attivato induce il silenziamento della cellula, che di conseguenza non è più in grado i liberare l’istamina o di produrre gli altri mediatori. Anche in questo caso è stato realizzato un anticorpo monoclonale, lirentelimab, .attualmente in fase sperimentale, che inibisce il recettore Siglec-8 silenziando il mastocita.
Come si esauriscono i mastociti? Queste cellule hanno bisogno per sopravvivere di ricevere lo stimolo delle cellule staminali tramite il recettore KIT presente nella membrana mastocitaria. E’ attualmente in fase di sviluppo un anticorpo monoclonale anti-KIT (CDX-0159) per il trattamento delle malattie dipendenti da una iperattività dei mastociti, inclusa l’OCS. Questo anticorpo è già stato utilizzato sperimentalmente e con successo nell’orticaria da freddo, un’orticaria dipendente dall’esposizione al freddo della pelle.
In conclusione per i malati di OCS, malattia che compromette gravemente la Qualità della Vita, ci sono attualmente delle terapie molto valide e nel prossimo futuro si aggiungeranno molti trattamenti ancora più efficaci.
Fig. 2 Meccanismi autoimmunitari nella OCS, in particolare vedi auto-anticorpi IgG verso FCER1e anti-IgE e Autoanticorpi IgE anti perossidasi tiroidea (TPO).