Holden Thorp, editorialista di Science, nel numero dell’11 aprile della rivista, afferma nell’articolo “Insegnare la filosofia della scienza” che: “La scienza è un lavoro in corso che cambia man mano che nuove scoperte causano la revisione e il perfezionamento delle interpretazioni esistenti.” L’evoluzione delle nostre conoscenze scientifiche si basa sulle nuove evidenze che spesso arricchiscono le precedenti conoscenze nel campo specifico ma a volte le smentiscono del tutto imponendo un cambio completo di rotta. E’ ciò che sta verificandosi per l’asma bronchiale sulla base di nuove ricerche pubblicate proprio su Science di aprile da Bagley et al, del Randall Centre for Cell & Molecular Biophysics, School of Basic & Medical Biosciences, King’s College di Londra.
L'asma bronchiale è una malattia cronica delle piccole vie aeree bronchiali caratterizzata da spasmo dei muscoli dei bronchioli e da una forte componente infiammatoria con compromissione dell’espirazione dell’aria dai bronchioli. Negli ultimi anni è prevalsa l’opinione che il primum movens dell’asma fosse l’infiammazione bronchiale. Sia essa conseguente ad allergia sia indipendente e che il broncospasmo ne fosse la conseguenza. Negli ultimi anni sono stati identificati con molta precisione le cellule, i recettori e i mediatori coinvolti nell’infiammazione di tipo 2 che si verifica nell’asma bronchiale. Ciò ha portato ad elaborare efficaci terapie basate sulla produzione di anticorpi monoclonali diretti verso singoli mediatori o recettori bloccandone così l’effetto proinfiammatorio. Diverse terapie con anticorpi monoclonali hanno dimostrato la loro efficacia nell’asma grave in studi controllati e randomizzati e sono attualmente adottate in queste forme d’asma. Tuttavia si è osservato che vi sono pazienti che non rispondono a queste terapie ed inoltre si tratta di farmaci che vanno ripetute indefinitivamente con costi non indifferenti per la Sanità. In molti ricercatori negli ultimi anni era affiorato il dubbio che si stesse percorrendo una strada sbagliata.
Il lavoro di Bagley et al appena pubblicato su Science dimostra con evidenti dimostrazioni in vitro eseguite su sezioni di tessuto polmonare umano (ottenute da porzioni di polmone sano in resezioni polmonari per tumori) che lo spasmo della muscolatura dei bronchioli è il primum movens dell'asma. Infatti a seguito del restringimento del bronchiolo, l’epitelio che lo tapezza dalla parte del lume subisce una compressione con conseguente distacco (o estrusione) di molte cellule epiteliali. Il fenomeno non è puramente meccanico ma indotto dall’attivazione di alcuni recettori, in particolare i recettori STAT2 (deputati alla sensazione tattile nella cute e alla omeostasi in diversi organi) che una volta attivati formano canali di passaggio di joni all’interno delle cellule, in particolare di joni Calcio. La perdita delle cellule epiteliali con alterazione della barriera mucosa permette poi il passaggio di agenti esterni quali batteri, virus e allergeni che innescano l’infiammazione. L’infiammazione è quindi secondaria agli effetti del broncospasmo. Un aspetto importante della ricerca è stato di cercare dei farmaci in grado di prevenire l’estrusione cellulare e quindi l’infiammazione bronchiale. Si è visto innanzi tutto che i classici broncodilatatori beta stimolanti, pur risolvendo il broncospasmo, non sono in grado di prevenire o bloccare l’estrusione delle cellule epiteliali a conferma che la terapia broncodilatatrice, ampiamente utilizzata nell’asma, non è in grado di prevenire il verificarsi dell’infiammazione. Gli autori hanno quindi sperimentato sostanze farmacologiche in grado di inibire la funzione del recettore STAT2 e tra queste hanno ottenuto pieno successo nella sperimentazione in vitro con il cloruro di gadolinio esaidrato (Gd3+) che si è dimostrato in grado di prevenire l’estrusione cellulare conseguente al broncospasmo e la conseguente infiammazione bronchiale.
Fig. 1 Sezione di Bronchiolo di Asmatico
Gli indirizzi futuri della ricerca e terapia dell’asma sono chiaramente delineati da questa ricerca, cioè conosciamo ormai che la causa dell’asma bronchiale è il broncospasmo con estrusione delle cellule dell’epitelio e non l’infiammazione bronchiale, che è un epifenomeno e che la terapia futura della malattia sarà il blocco dell’estrusione delle cellule dell’epitelio bronchiolare per prevenire l’infiammazione. Rimane tuttavia da completare un enorme lavoro scientifico. Infatti al presente non sappiamo nulla sul ruolo della genetica, né sui rapporti con la broncoreattività aspecifica e soprattutto non disponiamo al momento di alcun farmaco utilizzabile come terapia, dato che è improbabile che il Gd3+ possa essere somministrato per trattamenti prolungati nell’uomo.
Il nostro commento: La ricerca di Bagley e coll. mette in luce che il broncospasmo è eil primo evento dell’asma che a sua volta comporta una serie di eventi che condizionano l’infiammazione asmatica. Ne consegue che la terapia in futuro dovrebbe essere indirizzata a bloccare le conseguenze immediate del broncospasmo, piuttosto che curare l’infiammazione che è un evento secondario. infiammatoria. Lo studio appena pubblicato apre una fase di ricerca volta a confermare la nuova ipotesi, ad approfondire i rapporti genetici e soprattutto a trovare farmaci, alternativi a Gad3+, per la prevenzione dell’asma. Nelle migliori delle ipotesi, ci vorranno anni e anni di ricerca perché la nuova ipotesi trovi le applicazioni pratiche nella terapia dell’asma. Nel frattempo i dettami delle Linee Guida per il trattamento dell’asma restano del tutto validi perché i farmaci disponibili sono già molto efficaci. Quindi per ora continueremo a utilizzare gli attuali antinfiammatori, dai cortisonici locali agli anticorpi monoclonali.